PAPA-Syndrom (Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne)

Das PAPA-Syndrom ist eine sehr seltene genetisch bedingte autoinflammatorische Krankheit (autosomal dominant), die durch ihre Auswirkungen auf die Haut und Gelenke gekennzeichnet ist. Es betrifft die Haut und Gelenke bei Kindern und Jugendlichen.

 

Symptome

Das PAPA-Syndrom tritt typischerweise in der frühen Kindheit mit wiederkehrenden Episoden einer sterilen pyogenen Arthritis auf, kann aber auch im Erwachsenenalter auftreten. Die Verteilung der Gelenke bei Krankheitsbeginn ist typischerweise mono- oder oligoartikulär (wenige Gelenke betreffend), kann jedoch im Laufe der Zeit polyartikulär (mehrere Gelenke betreffend) werden. Gelenkschüben nehmen im späten Teenageralter häufig an Häufigkeit und Schwere ab. Die Arthritis ist stark entzündlich und führt zu Gelenkzerstörung, bleibender Gelenkdeformität, Kiefermangel (Mikrognathie) sowie Versteifung und Unbeweglichkeit eines Gelenks durch Verschmelzung der Knochen (Ankylose). Die Entwicklung von zystischer Akne tritt typischerweise in der frühen Pubertät auf und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Schweres Pyoderma gangrenosum kann eines der schwierigsten Merkmale der Krankheit sein und große, tiefe Hautulzerationen verursachen, die typischerweise an den unteren Extremitäten auftreten. Es zeichnet sich durch schlechte Heilung und gerollte Kanten aus.

Das PAPA-Syndrom tritt typischerweise in der frühen Kindheit mit wiederkehrenden Episoden einer sterilen pyogenen Arthritis auf, kann aber auch im Erwachsenenalter auftreten. Die Verteilung der Gelenke bei Krankheitsbeginn ist typischerweise mono- oder oligoartikulär (wenige Gelenke betreffend), kann jedoch im Laufe der Zeit polyartikulär (mehrere Gelenke betreffend) werden. Gelenkschübe nehmen im späten Teenageralter häufig an Häufigkeit und Schwere ab. Die Arthritis ist stark entzündlich und führt zu Gelenkzerstörung, bleibender Gelenkdeformität, Kiefermangel (Mikrognathie) sowie Versteifung und Unbeweglichkeit eines Gelenks durch Verschmelzung der Knochen (Ankylose). Die Entwicklung von zystischer Akne tritt typischerweise in der frühen Pubertät auf und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Schweres Pyoderma gangrenosum kann eines der schwierigsten Merkmale der Krankheit sein und große, tiefe Hautulzerationen verursachen, die typischerweise an den unteren Extremitäten auftreten. Es zeichnet sich durch schlechte Heilung und gerollte Kanten aus.

 

Diagnose

Das PAPA-Syndrom ist eine autosomal dominante autoinflammatorische Krankheit mit eindeutigen Hinweisen auf die Beteiligung von IL-1β unter anderen Entzündungswegen.

Die Diagnose des PAPA-Syndroms wird durch das Erscheinungsbild und einer Familienanamnese gestellt. Die Geschwüre können biopsiert werden. Die Biopsie zeigt oberflächliche Ulzerationen und neutrophile Entzündungen. Akne-Biopsien zeigen, dass sich Abszesse und Narben eingraben und verbinden.

Laborstudien zeigen das Fehlen von Autoantikörpern und Rheumafaktor; Blutwerte für systemische Entzündungen können erhöht oder normal sein. Es gibt keine diagnostischen Labortests.

Die Differenzialdiagnose umfasst idiopathisches PG sowie sekundäres PG aufgrund anderer Ursachen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen oder bösartiger Erkrankungen. Andere neutrophile Dermatosen sollten in Betracht gezogen werden, darunter das Sweet-Syndrom (eine pathologische Diagnose) und infektiöse Ursachen für Abszesse.

Entzündungswerte wie ESR, CRP und SAA sind bei den Schüben erhöht und können zwischen den Schüben auch erhöht bleiben. Periphere Leukozytenzahlen können mit einem neutrophilen Vorherrschen erhöht sein, und Ferritin kann auch als Marker für akute Entzündungen erhöht sein. Haut und Gelenkflüssigkeitskulturen sollten steril sein, sofern keine Superinfektion vorliegt.

 

Genetik

Es wird durch Mutationen im PSTPIP1-Gen auf Chromosom 15q verursacht. Mutationen in PSTPIP1 führen zu einer erhöhten Pyrinbindung und einer daraus resultierenden Aktivierung des NLRP3- Inflammasoms durch verringerte Pyrinbindung, was zu erhöhten Spiegeln von IL-1β führt.

Gentests für Mutationen im PSTPIP1-Gen sind verfügbar. Das Vorhandensein einer einzelnen Mutation bestätigt die genetische Diagnose, da diese Krankheit autosomal dominant ist. Phänotyp-genotyp-assoziationen zeigen, dass Patienten mit Cysteinsubstitutionen einen schwereren Krankheitsverlauf mit einem höheren Risiko für sekundäre Amyloidose aufweisen. Gelenkaufnahmen können normal sein oder sie können Erosionen und Deformitäten bei Patienten mit PAPA aufzeigen.

 

Behandlung

Corticosteroide eignen sich sowohl zur Behandlung von Gelenk- als auch von Hautmanifestationen, obwohl häufig hohe Dosen erforderlich sind, um die Krankheit zu kontrollieren. Die Hautläsionen von PAPA haben auf TNF-Inhibitoren (d. H. Etanercept sowie IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab) angesprochen. Akne wird mit oralem Tetracyclin oder Isotretinoin behandelt.

Die Behandlung von PG in PAPA kann sehr schwierig sein und erfordert mehrere hochdosierte Immunsuppressiva. Patienten zeigen möglicherweise nur eine teilweise Reaktion auf Immunsuppressiva. Im Gegensatz zu einigen anderen autoinflammatorischen Syndromen sprechen Patienten nicht auf Colchicin an.

 

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationen von Immunsuppressiva und Biologika bei resistenten Erkrankungen muss noch berichtet werden. Neben Steroiden, IL-1- und TNF-zielgerichtete Therapien sind bisher die erfolgreichste Behandlungslösungen.

 

Quellenangaben:

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https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00247-018-4246-1

 

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https://pdfs.semanticscholar.org/b6e9/c563c68b31044f9560ee7111b2e6444509b2.pdf

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